作家丨朱可轩迪士尼彩乐园官网CLY09.vip 裁剪丨陈彩娴 “AlphaGo、ChatGPT都是新科技结巴的代表性器用。而在科学范畴卵白质结构筹谋得到诺奖即是AI庞大结巴的高光本事，诺奖之后AlphaFold的研发模式也曾成为AIforScience的样板。”程建林说谈。 2025年1月5日，雷峰网(公众号：雷峰网)、AI科技褒贬GAIRLive品牌与CASP评估的优秀华东谈主团队迷惑举办了一场主题为“诺奖之后的新篇章：卵白质结构筹谋的机遇与挑战”的线上圆桌沙龙。 圆桌主执东谈主为江苏理工学...
作家丨朱可轩迪士尼彩乐园官网CLY09.vip
裁剪丨陈彩娴
“AlphaGo、ChatGPT都是新科技结巴的代表性器用。而在科学范畴卵白质结构筹谋得到诺奖即是AI庞大结巴的高光本事，诺奖之后AlphaFold的研发模式也曾成为AIforScience的样板。”程建林说谈。
2025年1月5日，雷峰网(公众号：雷峰网)、AI科技褒贬GAIRLive品牌与CASP评估的优秀华东谈主团队迷惑举办了一场主题为“诺奖之后的新篇章：卵白质结构筹谋的机遇与挑战”的线上圆桌沙龙。
圆桌主执东谈主为江苏理工学院讲授常珊，并邀请了密苏里大学算计机系讲授程建林、山东大学讲授杨建益、南开大学统计与数据科学学院讲授郑伟、浙江工业大学信息工程学院讲授张贵军以及江苏理工学院计划员孔韧共同开启了一场深度对话。
常珊是江苏理工学院讲授，现任中国细胞生物学学会功能基因组信息学与系统生物学分会委员，中国疫苗行业协会疫苗基础计划专委会委员，中国中医药信息学会中医临床药学分会理事。
程建林讲授面前供职于好意思国密苏里大学算计机系，他1999年赴好意思留学，2006年在好意思国加州大学尔湾分校得到了博士学位，并在2004年便运行参加CASP，先后也曾参加了11届。
杨建益则是山东大学讲授，他自2011年运行在密西根大学跟张阳讲授作念结构筹谋，于今已有十余年。南开大学统计与数据科学学院讲授，传染病防患与溯源天下重心实验室成员，郑伟讲授亦然在张阳讲授实验室运行的结构筹谋的旅程，从CASP12起也曾参加了5次CASP——近10年的比赛。
张贵军是浙江工业大学信息工程学院讲授，作念卵白质结构筹谋有十几年本事了，先后参加了两届CASP。孔韧面前是江苏理工学院的计划员，博士运行和常珊讲授一同在北京工业大学王存新讲授的实验室作念分子模拟以及卵白质复合物结构筹谋。2015年归国后，同常珊讲授在江苏理工学院组建了计划所，从CASP13运行参加。
几位嘉宾都参加了本纪律十六届CASP（CriticalAssessmentofProteinStructurePrediction）。CASP行动自1994年以来每两年进行一次的全球卵白质结构筹谋竞赛，杨建益将其比作诺奖的“孵化器”和科学计划的奥林匹克。
在这次圆桌会上，民众逐一共享了参加CASP的心得，以及关于范畴前沿进展和结巴的瞻念察，单序列结构筹谋、多构象筹谋、RNA结构筹谋、卵白质-小分子复合体筹谋等也成为了下一阶段亟待得到结巴的问题：
郑伟说谈，“本年全体看RNA赛谈无论是难度、数目如故细化上变化都尽头显豁。也可以看出通盘范畴在卵白质结构筹谋发展得相对来说比较熟悉的情况下，民众的关注点可能逐渐要往RNA结构筹谋上产生一定歪斜了。”
同期，“多构象亦然CASP一直念念要增多的赛谈，然则鉴于往年多构象的数据不太好相聚，本年是初度行动零丁赛谈树立了比赛，筹谋好多构象对后续的通盘动态过程筹谋很热切。”但面前囿于真实数据的不及，还未能兑现大的结巴。
而在小分子筹谋方面，据孔韧先容，“AlphaFold相干于传统对接措施，也曾推崇出上风，在某些靶点上比传统对接措施要强，将来嗅觉可以把传统的对接措施和AlphaFold的深度学习措施结合起来作念详细研讨和使用。”
不外，AlphaFold3在使用模版和遴选模子等方面仍存不少进步空间。值得一提的是，嘉宾们也针对诺奖“策画役”伸开了探讨，其中单序列结构筹谋被多次说起：
杨建益认为，“单序列结构筹谋计划的是卵白质折叠问题，AlphaFold与ESMFold等措施本色上是数据驱动的归天，并未触及卵白质折叠问题。如果畴昔卵白质折叠问题惩办了，也将会是诺奖级的使命。”
程建林相同看好，他示意，“单序列的结构筹谋是经典问题，面前AlphaFold3、AlphaFold2都依赖于多序列输入，然则好多时候只可找到一个序列，能否精确筹谋出结构，这甚而可能产生第二个诺奖。”
以下是这次圆桌盘考的精彩共享，AI科技褒贬进行了不改开心的裁剪整理：
CASP16的高出与结巴
常珊：咱们这次圆桌专注于结构筹谋地点，主淌若受到CASP评估会的启发，结构筹谋还有好多可以探讨的问题。今天一共有八个议题，四个偏专科，四个偏科普。这次好多华东谈主团队都线下参加CASP评估会，对CASP16评估会有哪些印象深入的事情？
程建林：这次CASP给我的印象一是参加的团队比往常多，二是大陆科学家取得显现不得的设立，包括在座的憨厚，这次CASP民众在整个范畴都达到了世界前方的水平。
杨建益：2024年是我第一次线下参加CASP，从不雅众角度来讲，我印象最深的是会议全程四天，参加会议的东谈主都在，不像好多会议民众参加到一半就走了，这是很大的区别。从组织者到敷陈东谈主民众都尽头专注，CASP能坚执16届30多年，我很感动。嗅觉CASP有点像诺奖的孵化器，无数结构生物学家、算计生物学家坚执恒久主意，笨重昂然，恒久量变的积攒才有了今天的结巴。
郑伟：刚才建林憨厚提到，中国大陆的参赛团队显豁变多，我念念补充一下，其实通盘亚洲的团队数目都是显豁变多的，上届日本的团队不少，这届显豁嗅觉韩国的参赛团队数目不少，通盘亚洲的团队数目可能差未几和西洋的执平，甚而快反超了。
连年CASP更倾向于惩办践诺的生物常识题，它的热切风趣在于能带领结构生物学全体的发展地点，包括算计结构生物学里咱们到底应该作念什么、这个地点的发展远景是什么。比赛其实更关注这种本色的问题，而不是为了比赛而比赛。
线下评估会主要在盘考赛制或下一届比赛应该如何作念，这亦然好多学者不肯离开会场的原因之一。然后是近些年尤其是CASP16工业界课题组参赛神气其实显豁着落了，民众可能都去卷大模子了，剩放学术界课题组还在效用本心（笑）。
张贵军：我本年莫得去会场，但看了现场PPT以后，尽头称许CASP是实验而不是竞赛这一原则，它愈加关注的是生物学的insight，而不单是是名次，这也臆想是CASP评估的魔力所在。
孔韧：我是第一次在线下参加CASP，现场氛围确乎尽头好，盘考也十分热烈。往常咱们总说折叠问题或者复合物结构筹谋问题，以AlphaFold3为代表的深度学习措施关于结构筹谋范畴的每个罕见问题都给出了相应较好的惩办决策。
然后我听了第一上帝席讲的历史，他坚执在这个地点作念了30年，通盘科研生涯都坚执在惩办结构筹谋的问题，我对此尽头感叹，这是咱们生命科学范畴尽头中枢的存在，任何一个细胞或动物层面的生物特征，追其根蒂是生物大分子的结构问题，结构正常或极度和生物学功能关系密切。
历届比赛算法还不太发达，咱们惩办的主淌若单体结构问题，但在通盘细胞体系中，更多的是卵白质DNA、卵白质RNA或者小分子酿成的复杂体系，CASP也可以看到惩办复杂体系问题的趋向了。然后通盘作用的过程是动态的，基于此，组委会建议将来要发展算法惩办动态结构筹谋问题，这对生命科学计划来说风趣紧要。
常珊：咱们进入下一个议题，本次比赛在卵白质筹谋方面有什么新高出？以及今后的发展趋势是如何的？这个问题请杨建益和程建林憨厚来讲一下。
杨建益：卵白质单体结构筹谋是CASP从第一届到当今一直都有的主题，这一届跟以往的区别在于分阶段筹谋，分为phase0、1、2，phase0只提供序列信息，但不知谈化学计量，这个筹谋比较有挑战性，如果这部分筹谋错会使结构筹谋得很差。第二阶段会奉告化学计量信息，第三阶段提供了MassiveFold生成的基于AlphaFold2的8000个结构模子，供筹谋者挑选，从而革新筹谋归天。
高出方面其实是增量性的，许多团队都是用AlphaFold3、AlphaFold2或我方的措施结合起来，其中有两个Baseline，AlphaFold3的Baseline是AF3-Server，AlphaFold2的Baseline是ColabFold，从Baseline来看，AlphaFold3和AlphaFold2比较确乎有一定革新，但并不权臣，但AlphaFold3功能更全、可筹谋更多类型的生物分子结构。
还有个较大的高出在于抗体-抗原复合物结构筹谋。Dima团队结合AlphaFold3、AlphaFold2，以及物理采样措施CluPro，通过FFT对接，生成无数候选结构模子，终末基于聚类和打分，筛选最优结构模子。但评估数据集较小，CASP16只包含8个评估对象，不细则这类措施关于抗体-抗原复合物结构筹谋的泛化才气。
常珊：其实民众常有盘考在筹谋过程中，东谈主工干豫究竟能起到多大的作用？
程建林：我以为东谈主工干豫在选模子上是很难的事，因为当有几个很不同的AlphaFold2或AlphaFold3产生的结构，看起来都有可能，分数也差未几，很难细则哪个结构更好。
但在有些方面东谈主工干豫是有匡助的，罕见是化学计量phase0的筹谋，这是个新引进的姿色。好多时候咱们不知谈化学计量，而要筹谋结构需要先筹谋化学计量，这部分东谈主工干豫是有用的，因为可以去找现存的模板，这个模板提供灵验的信息，然后结合这些信息产生结构模子，用模子的分数来评估。
然后，这次还有一个挑战在于AlphaFold3是在比赛中间放出来的，在比赛前好多实验室的系统也曾在AlphaFold2的基础上建好了，那AlphaFold3出来要如何变化或快速反应，能弗成随即秉承并灵验使用，亦然影响实验室收货的身分。郑伟憨厚就跟我讲他蓝本用AlphaFold2作念得很好的，然则绝对莫得用AlphaFold3，是以推崇就略微着落了小数。
AlphaFold3其实在大的复合物折叠上功能上要比AlphaFold2好，罕见是当有好多卵白质时，AlphaFold2产生不了很好的归天。此外，我也关注到在卵白质和小分子复合物的筹谋中，有一项进展是东谈主工智能措施赶上甚而卓越了传统对接措施，下届CASP可能通盘范畴的水平都会上一个台阶。
计划发展趋势方面，嗅觉结构模子排序问题、遴选问题和质地评估问题都很有挑战性。往常范畴中主要阻塞在于如何产生好的结构模子，当今好多时候能够产生好的模子，抗体、抗原都能产生正确的结构，但无法遴选出来，这个问题莫得透澈惩办。
化学计量的筹谋也很热切，面前CASP16中有的措施也曾能在一定的东谈主工支执下兑现高性能，达到百分之七十几的精度，但如何自动化以及无间提高是很热切的。还有一个问题聚焦于大的复合体筹谋迪士尼彩乐园官网CLY09.vip，即是当复合体中有几十个或更多卵白质酿成时要如何筹谋结构，AlphaFold3、AlphaFold2也莫得绝对惩办这个问题，这是之后需要结巴的热切地点。
另外，单序列的结构筹谋亦然经典问题，面前AlphaFold3、AlphaFold2都依赖于多序列输入，但好多时候只可找到一个序列，能否精确筹谋出结构，这甚而可能产生第二个诺奖。
终末是东谈主工智能，面前东谈主工智能在卵白质和小分子方面都已取得了结巴，接下来会有好多欺骗，但我比较讶异的是，在核酸结构筹谋中东谈主工智能还未卓越传统措施，陈世杰憨厚这次在核酸RNA结构筹谋中取得了最好的收货，也用了AlphaFold3，但无数使用的如故传统措施，近两年可能会看到东谈主工智能的超越。
卵白质筹谋新问题的挑战和趋势
常珊：单序列的卵白质结构筹谋有可能揭示了卵白质结构的一些机制，这是很热切的，核酸结构筹谋咱们后头也会盘考到。程憨厚刚刚也提到了卵白质模子的排序、质地评估，还有卵白质的多构象、复合物的问题，这亦然面前比较有挑战的部分，碰巧引出了咱们的第三个议题卵白质复合物拼装以及多构象筹谋，卵白质模子质地评估等新问题，请郑伟憨厚和张贵军憨厚给民众先容一下挑战和发展趋势。
郑伟：我先讲一下模子质地评估，面前在复合物结构筹谋中比较羁系的问题在于，咱们通过无数采样，复合物备选的模子中其实有好多是接近于真实结构的，但如故默许的QA打分，模子的置信整个没法把最好的排到前边，在咱们征战的措施里，这个问题比较大。刚才建益憨厚也提到了抗体问题，本年赛后咱们看了一下通盘模子池，这几个抗体复合物咱们也作念了无数采样，归天也有好多正确的模子，但它们在排序里很低，这就引出了零丁QA步地的问题。
本年卵白质模子质地评估问题上有几个变化，往年民众倾向于作念其他参赛者提交的模子排序以及旧例的QA评测，本年引入了MassiveFold的模子质地评估，集成了多样改良版的AlphaFold2模子，省略产生8000个模子，CASP有一个赛谈即是在这些模子中从新遴选归天比较好的。另外，当今的CASP可能也更关注模子的自评估，这是从CASP14运行引入的，行动终末整个评估参赛推崇的其中一个方针，QA在通盘卵白质结构筹谋范畴其实也日渐被疼爱。
但这个范畴很难，咱们本年也尝试了参赛，赛前咱们作念了一个QA评估，念念用其他第三方QA来给模子从新打分，但基本整个第三方都没法把咱们的模子选好，是以咱们就念念能弗成无谓QA选模子，而是用模子反作QA，因此咱们构建了一个QA深度学习模子，然后用咱们的模子作念为主要的参考对其他模子进行QA打分，这又引出了一个问题是QA到底应不应该脱离归天筹谋单独去作念，不外这部分问题可能还需要和建林、贵军憨厚盘考一下。
卵白质复合物拼装这部分除了加入了Phase0、1、2以外，全体的体系也在变大，以往还合物拼装都是比较小的体系，即是两个卵白或者这两个卵白copy数不太多，化学计量数也比较小，A1B1、A2B2都算比较大的了，通盘体系即是一两千个氨基酸，本年大的复合物变得罕见多，有的体系里可能包含了十几个卵白，甚而有的通盘体系下来七八千个氨基酸。本年通盘复合物的拼装，一是化学计量变得愈加复杂，二是复合物的体系变得更大，全体嗅觉变难了。
多构象这块其实是本年CASP一直念念要增多的赛谈，但鉴于往年多构象数据不太好相聚，本年是初度行动零丁赛谈树立，相对其他赛谈，多构象不到20个结构，数目尽头少。多构象在生物学里其实很热切，因为生物过程不是静态的，咱们筹谋卵白质结构其实大部分都是看某一个结构中间的气象，是静态的过程，但多构象是动态的，这对后续通盘动态筹谋很热切。
但本年一是赛题难度大，二是莫得明确的评测方针，还处于起步阶段，多构象筹谋相对其他赛谈更难，数据量比较少，很难测验一个比较旧例的深度学习模子筹谋整个多构象问题，是以处理起来要casebycase，每个case都要东谈主工花消好多元气心灵。
从远景上来讲，AlphaFold3里用的扩散模子的结构模块比AlphaFold2基于Transformer的结构模块在Benchmark的时候效率好些，多构象筹谋比较好的发展地点是生成模子或Diffusion模子。
张贵军：模子质地评估听起来简便，然则兑现并退却易，当今的方针体系从单体迁移到复合物上还存在好多问题，是以在CASP中针对复合物的模子质地评估也增多了好多的革新，比如在局部方针增多了PatchQS和PatchDockQ方针，在CASP16中，咱们实验室征战了一个基于两个单模子和一个共鸣措施的QA框架，一般来讲，通过共鸣措施判断模子是否稳当会受限于筹谋措施，因此，从EMA赛谈的树立的初志而言，发展单模子措施是重心地点之一。
EMA全体上需要研讨打分、排序、遴选三个不同门径，它们之间是有区别的。关于一个复合物模子而言，打分的对象有好多种，包括全局、局部、接口残基、侧链、原子的评估分数，然后将这些分数需要整合排序，终末凭证生物学需要挑选出感酷好酷好的模子。面前步地是挑选最好模子，但在生物学功能问题中时，如果存在多构象问题时，单一的TOP1遴选步地并不睬念念。因为复合物模子可能存在两种或以上的安适功能构象。此外，CAPRI、CASP在模子质地评估及打分方面的方针亦然有区别的。在本届CASP16中，除了Guijunlab-QA以外，咱们实验室还辞别征战了Guijunlab-Complex、Guijunlab-DeepAssembly两个劳动器参加了复合物建模类别，通过盲测辞别考据一下MSA和模板两个身分在高精度建模中的作用。
郑伟憨厚的使命作念得尽头好，这也阐述了从面前来看结构筹谋措施是超前于模子质地评估措施的，筹谋作念得很好，筹谋的评估也会作念得很好。但也会存在全新、筹谋作念得不太好的卵白，或者参赛军队间各异性较大的情况。此外，这届CASP也研讨到了实验结构的可靠性，从上届运行组委会就也曾在研讨是模子筹谋失实如故实验结构测定舛讹的问题了，这也标明算计建模措施也曾成为实验测定措施的灵验关节。
化学计量学的评估也比较热切一个新问题，筹谋方面出现的新挑战在评估方面都应该研讨。比如二聚体、三聚体、四聚体等计量常识题不仅可以搜模板，还可能从MSA均分析得到接口指纹，然后通过指纹判断保守性的步地去惩办。如果研讨到模板和MSA的话，践诺上又归到序列层面相互作用的问题，面前，咱们也在针对基于序列的卵白质相互作用方面开展使命。
另外一个需要关注的挑战是多构象的问题。我一直念念跟民众盘考MSA在建模和评估方面的双刃剑问题。CASP多构象建模实践标明，在AlphaFold中使用不同的MSA配对确乎可以产生不同的构象，况兼也曾有告捷的案例，是面前多构象筹谋的基本经过。然则，从第一性旨趣的角度来看，多构象信息应该包含在其序列之中。我以为多构象筹谋之后应该可以从以下几个研讨，通过卵白质序列谈话模子（也即是AI）的步地，成功从单序列动身拿获构象变换的语义关系；第二个方面成功在第一性旨趣上基础上，研讨氨基酸的物理化学性质去筹谋动态构象。多构象模子精度评估相同需要研讨以上问题，从序列语义、物理化学的第一性旨趣研讨去计划。终末我念念谈谈EMA评估的方针体系，除了面前研讨的全局、局部、残基以外，化学计量学的评估方针体系栽种也很必要，在算法排序中，遴选5个模子中的Best模子可能愈加稳当，因为多构象、实验测定舛讹以及特定生物学场景需求，使得TOP1模子的并不是最理念念的遴选。
还有一个问题我也念念和诸位憨厚探讨，从咱们当今的EMA角度来看，接口残基的辨识率和精度两个方针在CASP16里存在冲突。本届CASP16给出了这两个方针，但填写精度数据时只给了一个地方填写，现存的PatchQA和PatchDockQ是否有弥散的刑事包袱使得两个方针一致？其Rank权重能否真是体现精度即是接口的可能性。最近咱们重现了一下，如果不太研讨精度的话，接口辨识告捷率是可以进步好多的但精度会着落好多。
在卵白质复合物筹谋方面，咱们成心从MSA革新方面征战了一个Guijunlab-Complex劳动器，从模板革新方面，征战了一个Guijunlab-DeepAssembly劳动器进行测试，此外研讨到云尔模板的热切性，征战了一个主要用于单体筹谋的Guijunlab-Pathreader劳动器。从盲测测试效率上来看，基于MSA该进的性能上风如故显豁的，这标明面前AlphaFold2和AlphaFold3在这个范畴的告捷欺骗，MSA的革新仍然是面前的主流步地。
面前需要奋发的地点在于化学计量学的筹谋，这部单干作的开展需要详细研讨MSA、模板的身分；另外，弱的交互作用的复合物筹谋亦然AI措施的挑战性问题，之前咱们一直认为缠绕卵白很难筹谋，但AI出现后也曾有了一些告捷案例（由于存在较大的战斗面积），与此违反，战斗面比较小的卵白如果摄取传统拼装措施是相对容易兑现，传统措施和AI的整合，可能是应该此类问题的一种灵验步地。
我也念念请问程憨厚，多构象筹谋措施面前都是以不同的MSA配对、选用无谓模板、调参生成无数模子，更为理念念措施的应该是成功基于单序列。如果是基于MSA步地话，在不同的化学计量学下，可能存在的不同团聚关系，这种团聚关系使咱们很难去齐备筹谋整个活泼构象。
除了刚才说的这些问题以外，还需要看护的是，设想的算法应该是一个明确的、有界的门径。面前平庸摄取AlphaFold2、AlphaFold3，固然研讨了精度，但并莫得充分地研讨本事复杂度和空间复杂度这两个算法方针。之后CASP比赛中应该会研讨算法的效率问题。另外我以为面前多构象筹谋范畴存在的挑战如故数据问题，现存的MSA、模板数据是否能支援推断转移态信息，或者是否有细密无比整理的分子能源学模拟的数据。当今AI生成模子存在幻觉，但卵白质是不允许存在幻觉的，PDB库中的动态结构、细密无比的MD数据将会灵验地克服这一问题。
程建林：多构象筹谋当今有好多东谈主运行作念，最近微软也征战了一个软件筹谋分子能源学的模拟归天，这个范畴尽头热切，但问题在于莫得弥散的真实实验数据来测验模子。
表面上来说可以用多构象的实验数据来微调现存的模子，比如微调AlphaFold2、AlphaFold3，让其产生多构象，甚而从单序列能够产生多构象的结构，但作念实验拿到多构象的真实数据比较辗转，我不知谈当今卵白质结构PDB数据库中有若干这样的数据能支援咱们的测验，迪士尼彩乐园源码这是制约范畴发展的热切问题。
质地评估和结构筹谋放在沿路如故分开这个问题也很热切。自我的质地评估是有必要的，但同期从用户角度来说，用户需要用不同的软件来产生模子，然后得到质地的评估，他们更需要的是零丁的、甚而是单模子的评估措施匡助他们遴选模子。另外是共鸣和单模子的质地评估措施，共鸣措施其实是很简便的，即是看模子之间的相似性，然后进行排序，问题在于单模子措施还莫得结巴共鸣措施，这是咱们需要作念的使命。
张贵军：是以应该饱读吹单模子措施，而不是共鸣基线措施，这样可能会压制单模子措施的征战。
程建林：是的，咱们也试了几种措施，共鸣措施、单模子措施和共鸣、单模子的组合措施，终末在CASP的比赛中共鸣措施如故卓越了其他措施，固然单模子和共鸣结合的措施在咱们我方的实验中比共鸣措施好。共鸣措施面前莫得什么大的结巴，然则设了一个很高的界限，其他的措施还莫得系统地卓越它，如果有一天单模子或少模子的措施能卓越共鸣措施的话，这个范畴才算取得了热切结巴。
张贵军：那当今自评估AlphaFold2里对一些无序片断的评估质地并不是太高，是不是意味着存在零丁于AF的第三方的筹谋和评估措施曲直常有的必要的。
程建林：我以为绝对有必要，当今自评估其实也可以，但有时高估一些模子的质地，是以需要零丁的质地评估。筹谋问题是产生结构模子，而评估是遴选最优模子，这是两个不一样的问题，都尽头难，甚而难度可能是一样的，只不外当今在结构产生上取得了很大的进展，而评估还需结巴，但结巴是可能发生的，面前评估的热切性也曾被CASP提到了一个高度。
RNA结构筹谋新进展
常珊：咱们进入下一个议题，在RNA结构筹谋、核酸复合物结构筹谋方面，筹谋的数目和难度是不是都在进步？AlphaFold3是否有显豁上风？请郑伟憨厚和杨建益憨厚来先容一下进展。
郑伟：咱们本年是第一次作念RNA赛谈，本年CASP拔高了RNA，上一届RNA独一十几个target，大部分集中在RNA单体上，复杂度也不高，可能一两百个碱基也曾算比较多，但这届RNA或DNA关联共有60多个。
RNA和卵白质复合物结构筹谋有点像，也分为phase0和phase1，phase0不奉告几聚体，phase1再奉告，本年咱们猜phase0不会太大，但不测的是大的RNA复合物更仆难尽，14个或8个RNA酿成的复杂聚体尽头多。
RNA通盘体系也很大，有好几个target都卓越了5000个氨基酸，无论是通过咱们我方的措施如故AlphaFold3，都比较难筹谋。因为其时AlphaFold3的Server的最大提交长度阈值省略设在5000，好多target卓越5000，参赛者不太好筹谋。本年RNA细分赛谈也好多，客岁独一RNA单体，复合物很少，况兼客岁独一两个卵白质-核酸复合物target，本年省略十几个target。
扎卡利亚是美国有线电视新闻网（CNN）的主持人、《后美国世界》《自由的未来》和《革命时代》等书籍的作者。他从2024年美国大选说起，指出美国民粹主义的崛起，以及西方社会中存在的焦虑甚至愤怒情绪，并不是一时的现象。
核酸小分子前次也绝对莫得target，本年也设了几个，全体看RNA赛谈无论是难度、数目如故细化上变化都很显豁。也可以看出通盘范畴在卵白质结构筹谋发展得相对比较熟悉的情况下，民众的关注点逐渐要往RNA结构筹谋上产生歪斜了。
另外AlphaFold3在这个赛谈上莫得上风，不光这个赛谈，AlphaFold3在各个赛谈上全体名次在6~10名之间，全体精度没那么理念念，是以在结构筹谋这个范畴，即使民众拿到了疏通的AlphaFold3的Server，用的过程中教学也很热切，这亦然民众名次不一样的原因。
卵白质核酸复合物结构筹谋是咱们本年比较感酷好酷好的地点，历届受限于措施，很少有作念卵白核酸复合物的措施，发展主要在近两年，之前也有一些基于Docking或其他的措施，但纯AI绝对重新筹谋是从DavidBaker的RosettaFoldNA建议来之后运行的，然后AlphaFold3把这个体系发展得相对来说比较好，但全体看这个范畴还较难，主要原因在于灵验的、能够用来测验的卵白质核酸复合物数目不太多，省略3~5千个，这是制约卵白质核酸复合物结构筹谋精度的原因之一。
本年其实还有几个target是抗体卵白加核酸的复合物，全体来看，民众筹谋出的归天比卵白质抗体-抗原复合物精度差好多，尤其在核酸这部分，基本民众筹谋的归天相对来说很差。
杨建益：我再补充一下，上一届CASP才引入RNA，但那时独一12个RNA，其中8个自然，4个东谈主工设想，东谈主工设想最长有700多个核酸，自然的RNA都比较短，省略在几十到一百傍边。
这一届类别显豁更多，包括复合物、小分子，甚而有RNA跟水分子的互作，全体上筹谋起来尽头辗转，尤其是复合物类型。咱们课题组作念的trRosettaRNA主要针对RNA单体而言，面前可用AlphaFold3与RoseTTAFoldNA筹谋卵白-RNA结构，但其性能依然不睬念念。
就RNA单体而言，筹谋跟上届比不见得更难，上届难在东谈主工设想，这部分无论AI如故传统物理措施都作念不好自动筹谋，但上一届比赛中熊鹏团队把东谈主工设想的RNA作念的很好。这届RNA的精度不比前次低，咱们我方措施的在RNA单体的平均RMSD省略15埃，上一届是20埃以上，主淌若东谈主工设想的RNA作念得不好，RMSD都是三四十埃傍边。
CASP16的RNA通过AI筹谋的精度如故可秉承的，但还没那么精确，东谈主工教学如故比较热切，这方面和卵白区别罕见大，在卵白结构筹谋中，东谈主工干豫不一定有罕见大匡助，但RNA中东谈主工干豫挺枢纽的，名次前三的团队都是东谈主工干豫作念了好多修正，包括东谈主工构建二级结构、模拟产生数据后东谈主工筛选、基于MSA转变结构等，过程尽头繁琐，AI很难把整个方面都研讨到。
自动筹谋自制在于会有许多东谈主受益，咱们提供了trRosettaRNA劳动器，当用户输入的序列在测验集中存在相似数据时，自动筹谋的结构省略率会比较准确。自动筹谋的优点在于可以劳动更多用户，咱们劳动器每天都会收到不少新任务。
自动筹谋是畴昔发展地点，固然当今AlphaFold3上风不显豁，但后头应该会越来越好，它精度不高的原因如故已有实验数据有限，刚才郑伟提到省略有几千个数据，但这些数据好多都来自归拢类RNA或复合物，其中罕见多tRNA，咱们劳动器也频繁收到这类序列，筹谋结构都挺可靠，但比较新的RNA作念得并不好。卵白结构筹谋六七十年积攒下来数据库很大，有20多万个结构供AI学习，但RNA数据还太少，非冗余的数据就几百个，学不好可以明白。
上届比赛前几名都莫得用到AI筹谋，但这届前几名都用AlphaFold3或trRosettaRNA援助筛选或模拟，AI的价值将会越来越大。我信赖RNA数据积攒是个过程，卵白结构筹谋早期其实结构也不准确，当今的高出速率应该比之前要快，下一届应该会有更多的RNA参赛团队，结构筹谋精度应该会越来越高。
常珊：自动化的RNA结构筹谋尽头热切，在AlphaFold3的著作里，其实在CASP15比较RNA结构筹谋的时候，归天其实差距不大，东谈主工组还更占优一些，在小分子筹谋方面则娇傲出有比较大的进步，就像程建林憨厚说的，确乎这一届的评估也展示了配体筹谋中AlphaFold3行动Baseline的归天，东谈主工组莫得卓越AlphaFold3，这亦然有挑战的问题，请孔韧憨厚和程建林憨厚简便先容一下。
孔韧：上一届比赛中更多是一个卵白结合一个小分子，或者一个卵白同期结合多个小分子，这样的问题更像是这个生物体系中卵白质跟辅因子结合的筹谋问题，咱们比赛归天尽头好，因为用的是templatebaseddocking的措施，那时AlphaFold还弗成筹谋卵白小分子体系，在这种卵白与辅因子结合的问题中，有好多高度肖似template能被找到。
这届比赛其实引入了愈加现实的问题，即是一个卵白行动一个药物靶点，咱们往常在药物发现的过程中需要去评估它跟多个不同化学结构小分子结合的模式问题，以及结合的强度问题。这其实更接近于咱们在小分子征战中会遭遇的问题，这次AlphaFold3莫得行动参赛者参赛，但在评估实验中推崇尽头可以。
这次一共有L1000到L4000四个target，辞别是四个药靶对应几十个到上百个小分子，AlphaFold3在L3000中推崇卓越整个参赛组，在L4000上推崇没那么好，在L2000和L1000这两个同源卵白中，它在L2000上的推崇略微好小数。全体来看，AlphaFold3也曾推崇出上风，在某些靶点上比传统对接措施要强，将来咱们真是作念药物研发时，可以把传统的对接措施和AlphaFold的深度学习措施结合起来作念详细研讨和使用，产生更多有可能正确的pose。
而这又带来这样多正确pose如何挑选的新问题，卵白质结构筹谋中也会遭遇肖似问题，往常如果用templatebase措施很简便，即是如果能够在PDB库中找到肖似的小分子、化学atomtype，或者肖似的周围的residuetype的话，凭证相似性打分去评估，肖似度较高的pose正确的可能性较大。
正确结构挑出之后，其实比赛也分了两个阶段，第一阶段是筹谋小分子的结合模式以及结合亲和力，第二阶段是奉告全部晶体结构和结合模式，成功筹谋亲和力就行。但面前还莫得罕见好的措施能评估小分子，或者多个小分子对归拢靶点的结合亲和力，将来咱们也念念往这个地点作念。
程建林：孔憨厚提到AlphaFold3当今可能卓越了其他措施，但其实如故有好多地方可以提高，比如如何用模板、如何遴选模子之类的，同期也会有其他竞争措施出现，最近有措施自称卓越了AlphaFold3，但也还需要客不雅评估，另外这些措施各有长处，有莫得可能结合在沿路得到更好的措施亦然可以计划的问题。
另外我的学生在评估主要的卵白质小分子复合体筹谋的措施时，发现了一个问题是好多措施在测验之后的测试过程中，如果小分子跟往常测验数据中有一定相似性的话，可能效率比较好，如果不一样，性能就不可筹谋，那么要如何提高这些东谈主工智能措施的通用性，这是一个需要惩办的问题。
卵白质小分子结合亲和力的筹谋对筛选药物而言也尽头热切，提供一个药物靶点，如何筛选多样和卵白可能有相互作用的小分子药物，哪怕弗成筹谋结构，只须知谈亲和力也够了。但这个范畴还处于尽头低级的阶段，其实跟排序、质地评估都是关联的，是个尽头辗转的问题，就像在所产生的上万个模子中巧合挑选最优，这样概率会尽头低。
结构筹谋的蓝海地点
孔韧：我的范畴属于CADD（药物援助设想），其后因为CASP有了小分子赛谈，我才更多参与到CASP的小分子结构筹谋中。CADD范畴也有好多传统docking、bindingaffinity以及结合解放算计地点的巨匠和团队，民众可以更多参与到CASP比赛中，因为CASP的数据集公布了结构、亲和力，可以用其数据集测试我方公司、课题组的pipeline是不是能很好地筹谋bindingaffinity，我尽头念念看到这个地点有莫得比较好的惩办决策。
常珊：孔憨厚的不雅点碰巧和下个问题关联，即是CASP评估赛对产业的践诺欺骗，比如对合成生物产业或生物医药的产业影响是什么？可以请张贵军憨厚和孔憨厚再给咱们共享一下。
张贵军：只须跟生物计划的都和结构密不可分，这几年来医学、药学、农学范畴的巨匠对结构都尽头关注，因为它能揭示热切的生物学功能机制。
关于药学而言，药物靶标发现是比较热切的欺骗，跟着面前焦点从的静态构象转向多构象计划，那么多构象之中的某一个可能是潜在的靶点。医学上抗体的进展也尽头迅猛，这意味着在疫苗的设想中，包括检测、会诊、抗体调养上，都有好多东西能探索。
合成生物学方面，结构的计划成功引起了产业的赶紧发展，包括在可降解材料、绿色制造等范畴，将成为灵验支吾全球变暖问题的灵验妙技。本年都快放寒假了，然则杭州天气还莫得客岁那么冷，环保问题是事关东谈主类生涯的紧要挑战性问题。
孔韧：结构对生命科学关联产业都会带来一定影响，当今只是运行，跟着器用欺骗变广，欺骗在具体问题上变多，影响会更深入。
咱们之前跟作念基础医学的憨厚有息争交流，他们在讲明好多卵白功能热切性问题时，往常会用coIP或者WB来作念，看两个卵白是否结合、谁跟谁结合，咱们建议可以用结构筹谋的措施从三维卵白质结构的角度，看卵白质结构跟功能间的关系、结构，以及如何结合另一个卵白，哪个结构施展了作用，哪个界面残基热切，用这些信息匡助他们作念下一步实验设想。如果这样的结合对细胞表型、疾病表型有热切影响的话，还可以触及多肽、卵白、抗体、小分子去影响这个过程，最终关联到药物研发上。
合成生物学范畴当今也尽头热，当中即是用细胞工场来合成念念要的东西，细胞工场里具体的扩充者是卵白质、代谢汇集、代谢酶，其中限速酶是谁？限速酶是如何限速的？如何革新限速酶的催化效率？限速酶跟它的居品如何结合？如果能知谈底物结合与居品开释的动态过程，就可以找出其中的枢纽残基，对酶改良进行合理设想，这亦然可以念念象的地点。
常珊：我最近看到Baker在采访中指出了省略十几个有可能使用结构筹谋或者卵白质设想的蓝海范畴，是民众可以去关注的地点。还有哪些地点是诺奖之后，结构筹谋更好的发展地点，请程建林憨厚和杨建益憨厚共享一下。
杨建益：我以为单序列筹谋如果把卵白质折叠问题惩办了，将是诺奖级的使命。要从单序列去筹谋结构，深入探索卵白质折叠机理和问题还有很长的路要走。以后服气会是AI主导的，通过AI不断迭代、更新，精度提高的同期，不断加深对折叠机理的明白。
此外，当今AlphaFold惩办的是静态结构筹谋问题，当今民众关注的重心迟缓从静态转为动态。因为卵白质要扩充生物学功能，主淌若因为它在动，固然我一直以为只计划一条卵白质的动态莫得太大的风趣，重心如故在复合物，因为动是有原因的，比如说跟小分子、卵白、核酸互作。是以在复合物配景下计划动态构项变化是热切地点，但关于筹谋者、评估者来讲都很辗转。
程建林：得到诺奖是对咱们通盘范畴的承认，会产生很大影响，眩惑好多东谈主来学习结构筹谋。我以为还有几个可能达到诺奖级别的使命，比如单序列结构筹谋，然后RNA如果能作念到AlphaFold2当年对卵白质结构筹谋的水平就也曾达到很高的精度了，这亦然诺奖级别的使命。
卵白小分子复合体结构筹谋，固然当今AlphaFold3属于率先气象，但它的精度还远远莫得达到惩办大部分问题，不像它90%惩办了卵白单链的结构筹谋问题。卵白质小分子其实还有好多使命要作念，这个问题尽头热切，因为现实风趣是庞大的，对制药、疾病的明白曲直常热切的，如果能够取得结巴性的进展，亦然达到诺奖级别的。
得到诺贝奖最热切的身分在于要有庞大的、一忽儿性的，颠覆性的结巴，还有其实这是东谈主工智能在科学范畴里得到的迄今为止第一个最热切的结巴，AlphaGo、ChatGPT都是新的代表性本事，而在科学范畴里的本事其实即是卵白质结构筹谋，也曾成为科学中的样板。
好多东谈主往常都不关怀卵白质结构筹谋，当今他们都要在我方计划的疾病或生物系统里筹谋卵白质结构，比如农业里设想育种，使其更有抗旱性，能源范畴设想酶，把生物废物转成能量。另外，好多生物科技公司甚而大公司也在干涉其中，他们会使用、无间征战这些器用，或者欺骗到各个不同的范畴里，是以它也曾成为尽头有后劲的范畴，但从学术界的角度来讲还存在许多有挑战性的计划问题待解。
常珊：诺奖确乎是对咱们结构筹谋范畴的一个很热切的服气，之前很少东谈主会关注这个范畴，或者民众不是罕见了解，这亦然咱们举办这次圆桌会议的热切原因，结构筹谋得到诺奖服气以后，咱们需要让民众知谈诺奖到底为什么颁给结构筹谋，结构筹谋可以匡助学术计划、产业界作念什么事。
面前中国团队参加CASP的神气也很高，是以咱们也在盘考有莫得可能让中国来经办一次，在中国经办的话，会更地面扩大结构筹谋的影响力，这方面念念请杨建益憨厚和郑伟憨厚来谈一下建议。
杨建益：CASP发邀请信的时候我就问过下一届能弗成在中国办，他们回应很感酷好酷好，这次会议终末一天的筹谋会议中，也有东谈主建议在亚洲举办CASP17。JounMoult回应邮件说这一届比赛的中国参赛者仅次于好意思国，日韩团队也好多，他很感酷好酷好，不外还需要进一步盘考。
郑伟：下一届嗅觉因为会议组织受外洋政事的身分影响比较大，会不会选在中国其实不太好说，臆想日韩概率会比较大，然则也不是说没但愿，要集体跟组委会响应，最大奋发争取。
常珊：褒贬区也还有一些问题需要盘考一下，民众比较关怀结构筹谋关于突变后卵白质的筹谋效率如何？或者关于卵白质突变中比较小的细小的序列变化，会不会有比较好的筹谋归天吗？还有关于Loop区的筹谋有莫得一些比较好的建议？有莫得憨厚可以解答一下。
程建林：我回答第一个问题。面前对突变的结构筹谋还不是罕见告捷，因为AlphaFold2、AlphaFold3主淌若用对皆的多序列行动输入，是以如果独一几个氨基酸发生变异之后，其实它弗成明锐察觉变化，产生的归天和用原始序列是差未几的，咱们今天莫得盘考到，但这是之后结构筹谋要惩办的热切问题。
郑伟：我以为点突变分两个地点，一是点突变对结构影响比较大的，二是点突变对结构影响并不那么大的。点突变对结构改变比较大的地点，咱们是有一些case能作念的，CASP15也有一个点突变复合物，好多团队都筹谋得还可以，但点突变对结构改变比较大的case当今不是太多。而点突变对小构项的影响，如果从结构筹谋看的话，其实在侧链是能响应出来的，但这种变化能有若干被真实反应很难说，点突变问题需要以结构筹谋加生物学考据的结合妙技为主，这是比较正确的地点，现阶段念念依赖AI去惩办比较难。
Loop区我以为蓝本即是比较活泼的区域，相对来说比较难筹谋，建议可以多筹谋一些模子，然后把Loop区全体对皆再看一下，然后如故需要结合生物学的考据教学筛选模子，绝对依赖于AI去筹谋亦然很难的。
常珊：Loop区的构项自己也好多，有点肖似于卵白质多构象的筹谋问题，是以很难说有哪个构项是占优的，自己如故有一定不细则性的。
杨建益：同意。Loop的话跟扩充功能是计划的迪士尼彩乐园官网CLY09.vip，单纯研讨一个卵白说Loop准不准风趣不太大，这些区域筹谋精度低尽头正常，即使作念实验也无法获取可靠的结构。应该要研讨它与结合对象的互作用，看通过结合其他对象能否厚实Loop区的结构。雷峰网雷峰网
